今日阅读一篇来自JVIR的文献，《Hepatic transarterial locoregional therapy in patients with contraindications to hepatectomy after portal vein embolization: safety and effectiveness》

《门静脉栓塞术后肝切除禁忌证患者肝动脉局部区域治疗的安全性和有效性》

(资料图片仅供参考)

通讯作者Maxime Ronot，来自巴黎城市大学。

摘要

我们评估了肝动脉局部区域治疗(LRT)的安全性和有效性，包括化疗栓塞术(TACE)和放射栓塞术(TARE)，这些患者在术前接受了门静脉栓塞术(PVE)。

不良事件(AE)按新的SIR不良事件分类进行分级。

肿瘤反应采用RECIST 1.1评分。总体(OS)和无进展生存期(PFS)被评估。

15例患者接受了37次肝动脉LRT，其中TACE 25例，TARE 11例，未行栓塞术1例，其中肝细胞癌占73%。7例患者发生11例AE，其中2例为3/5级(重度)，2例为4/5级(危及生命)。PR 4例(27%)，SD 10例(66%)。

中位OS和PFS分别为42个月[95%可信区间(CI)35~49个月]、33个月(CI 95%24~42个月)。总之， 肝动脉LRT可作为PVE术后禁忌性肝手术患者的一种治疗选择 。

背景

门静脉栓塞术(PVE)是使用最广泛的诱导未来残肝(FLR)肥大的技术。然而，PVE后并没有系统地进行外科切除。

事实上，肿瘤进展或FLR肥大不足是PVE后肝切除术的常见禁忌症。

PVE后有手术禁忌症的患者通常采用全身治疗或姑息治疗。

然而，如果疾病仅限于肝脏，这些患者是经动脉局部区域治疗(LRT)的潜在对象。

有PVE病史的患者实施经动脉局部治疗的风险是一个有争议的主题 。

一项研究表明，有门静脉阻塞病史的患者发生不良事件(经动脉化疗栓塞术(TACE)后)的风险很大(三分之一的患者)，原因是肝内的动脉和门静脉供应被阻断。

然而，这项研究是在1996年发表的，当时选择性治疗的概念实际上还不存在。从那时起，其他几项研究表明，在PVE后可以安全地进行TACE；Wallace等人描述了3例无肝功能不全或脑梗塞的TACE病例，而Kang等人报道了25例TACE后中位生存期为25个月，大多数患者表现为栓塞后综合征，但没有与手术相关的主要并发症和死亡。

总体而言，数据仍然稀缺。此外，还没有研究评估有PVE病史的患者行放射栓塞术的安全性。

因此，这项研究的目的是评估肝切除术前接受PVE但后来禁止手术的患者经动脉LRT的安全性和有效性。

材料和方法

这是一项在盲人放射科进行的单中心回顾性研究。当地伦理委员会批准了这项研究，由于研究的回溯性设计，知情同意被放弃。

人口

纳入标准、技术方面以及未切除的原因在补充材料中有详细说明，而纳入流程图在图1中提供。

2007年至2019年期间，共有383名患者在肝切除术前接受了PVE。

110人(28%)没有接受手术，其中15人(14%)接受了至少一次经动脉LRT。

表1总结了被分析队列(N=15)的特征。有12/15名男性(80%)，中位年龄61岁(56-67岁)。除了一名患者外，所有患者都患有慢性肝病。所有患者都得到了组织学诊断，其中包括肝细胞癌(73%)。

所有肝细胞癌患者均为BCLC分期A期。肝内胆管细胞癌1例，合并肝细胞胆管细胞癌1例，分期为IB期(T1b，N0，M0)，合并1例。

根据TNM-UICC-AJCC 2017分型，肝细胞胆管细胞癌(12例)被分成II期(T2、N0、M0)。

根据UICC2009，结直肠癌肝转移病例被分类为ypT3N2BM1R0(此版本对应于第一个患者评估时使用的版本)。

统计分析

连续变量用中位数和四分位间距(IQR)表示。

分类变量用数字和百分比表示。

Kaplan-Meier分析用于估计总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)。

在无事件(即死亡或进展)的情况下，在最后一次可用的影像学随访日期对患者进行审查。

采用Fisher检验比较分类变量。采用Mann-Whitney检验比较连续变量。

所有的测试都是双侧的。

P值小于0.05认为有统计学意义。

采用Graphpad 6.0版本和SPSS 24版本进行统计。

研究终点的定义

不良事件

不良事件(AE)被定义为 经动脉LRT后6周内发生的任何事件(临床或生物事件) ，并根据新的SIR不良事件分类进行分级，事件评分从1到5。

AE是从病历中收集的。每个AE分级≥3被定义为主要的。

于治疗前(首次经动脉LRT前1个月内)和每次动脉内治疗后(每次治疗后2天内，直至恢复正常或新治疗)采血检测肝功能(天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血清总胆红素)，并按不良事件通用术语标准(CTCAE)5.0进行分级。

生存

进展时间(TTP)计算为基线检查和肿瘤进展(任何部位)之间的时间。

总生存期(OS)是指从基线检查到全因死亡之间的时间。

无进展生存期(PFS)是指基线检查和成像时肿瘤进展或死亡之间的时间。

肿瘤反应评估

采用RECIST 1.1或mRECIST标准评估肿瘤反应。关于后续行动和评估的详细情况作为补充材料提供。

结果

动脉内的治疗

37例经动脉局部治疗，包括 25例TACE, 11例TARE和1例单纯栓塞 TAE(图2) 。

3例患者接受了1次经动脉局部治疗，11例(73%)在2 - 4之间，1例患者接受了6次经动脉局部治疗。

PVE与首次IAT之间的中位延迟为3个月(IQR 2.5-8.5个月)。每位患者经动脉LRT的中位数为2次。

共有8/15(53%)患者仅接受TACE，5/15(33%)仅接受TARE，2/15(14%)至少接受一次TACE和一次TARE。所有经动脉LRT均以PVE中被栓塞的肝脏部分为靶点。关于治疗的详情载于补充表1。

不良事件

血液学

表2描述了首次经动脉LRT后的生物不良事件。

肝脏检查在经动脉LRT后达到峰值的中位数为2天(IQR1-5)，下降的中位数为112d(75175天)，其中13/15例患者恢复正常。

在1例患者中，由于失代偿性肝病，经动脉LRT后AST升高。

另一例患者在经动脉LRT后血清总胆红素升高，临床上对应于II级肝性脑病的自发缓解发作(见下文)。

【

丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶：1N=35 UI/L；0级：<1N；1级：1N至3N；2级：3N至5N；3级：>5N至20N；4级：>20N；

总胆红素：1N=20μmol/L；0级：<1N；1级：1N至1.5N；2级：1.5N至3N；3级：3N至10N；4级：>10N；

IAT：动脉内治疗；NA：不可用；TACE：经动脉化疗栓塞术；TARE：经动脉放射栓塞术；*患者13治疗后的生物学数据不可用，因为患者在动脉内治疗后在另一家机构进行了跟踪。

CCK：胆管细胞癌；CRLM：结直肠癌肝转移；肝细胞癌：肝细胞癌；HCCK：肝细胞-胆管细胞癌】

非血液学

临床不良事件详见表3。

7名患者(7/15，47%)报告了11起不良事件，其中4名患者经历了2次不良事件。

在7名有不良反应的患者中，有6名患者在多次治疗后发生不良事件，4例患者出现严重并发症，其中2例为3级，2例为4级，无1例发生1次以上的严重并发症。

没有与手术相关的死亡报告。

【

CCK：胆管癌；CRLM：结直肠癌肝转移；肝癌：肝细胞癌；HCCK：肝细胞-胆管联合癌；TACE：经动脉化疗栓塞术；TRE：经动脉放射栓塞术；PES：栓塞后综合征。

新介入放射学会(SIR)不良事件分级：1/5：轻度；2/5：中度；3/5：重度；4/5危及生命；5/5：死亡。】

肿瘤反应

RECIST 1.1标准，在最初的随访中，14/15(93%)患者的肿瘤反应是稳定的疾病，1例是进展性疾病。

治疗后部分缓解4例(28%)，稳定缓解10例(71%)。

中位随访期为37个月(17~44个月)。

11名患者(73%)在随访期间进展，其中7名(46%)为肝内进展，4名(27%)为肝内外进展。中位进展时间为29个月(14-38个月)。

结果如表4所示，在11例肝细胞癌患者中，mRECIST 1.1的最佳反应为完全缓解4/11(36%)，部分缓解4/11(36%)，稳定3/11(28%)(补充表2)。

肿瘤反应根据RECIST 1.1标准，在最初的随访中，14/15(93%)患者的肿瘤反应是稳定的疾病，1例是进展性疾病。治疗后部分缓解4例(28%)，稳定缓解10例(71%)。中位随访期为37个月(17~44个月)。

11名患者(73%)在随访期间进展，其中7名(46%)为肝内进展，4名(27%)为肝内外进展。中位进展时间为29个月(14-38个月)。结果如表4所示，在11例肝细胞癌患者中，mRECIST 1.1的最佳反应为完全缓解4/11(36%)，部分缓解4/11(36%)，稳定3/11(28%)(补充表2)。

【*患者14在第一次随访时有进展性疾病，第二次TARE是为了试图在第一次和第二次随访之间控制疾病进展】

生存

OS和PFS如图3所示。

估计中位总生存期为42个月[95%可信区间(CI) 35-49个月]，估计中位无进展生存期为33个月(95% CI 24-42个月)。

研究结束时，15名患者中有4名(27%)存活，无进展，3名(20%)出现进展，8名(53%)死亡。

肝细胞癌患者的存活率

在11名肝细胞癌患者中，有8人在随访期间进展，8人死亡。

中位PFS为29个月(CI95%17.7-40.3个月)，中位OS为42个月(CI95%35-48.9个月)--补充图1。

【

肝硬化组中位OS为42个月(CI95%，36~47个月 非肝硬化组为42个月(CI95%，36~47个月，P=0.20)。 肝细胞癌患者中位PFS为29个月(CI95%17.7~40.3个月)。 肝硬化组中位PFS为29个月(CI95%19~39个月)，非肝硬化组中位PFS为33个月(CI95%19~47个月)(P=0.65)。】

肝硬化的影响

肝硬化患者的中位PFS为29个月(CI95% 19-39个月)，与无肝硬化患者的中位PFS为33个月(CI95% 19-47个月)无统计学差异(p=0.65)。

肝硬化患者的中位OS为42个月(CI95%为36- 47个月)，与无肝硬化患者无统计学差异(中位OS未达到，p=0.20) -补充图1。

讨论

本研究表明 PVE后可行肝动脉LRT (化疗栓塞术或放射栓塞术)，且临床耐受性良好。

这些治疗也为大多数患者提供了疾病控制，其存活率与无PVE病史的患者经肝动脉LRT的存活率接近。

本中心PVE后未切除率为28% (110/383)，与已发表的文献一致（15~20%），Wajswol等人最近的一篇文章中达到25%。

文献中首次报道的未切除的原因是肝内或肝外的肿瘤进展；在这种情况下，患者不再有资格接受经动脉LRT。

不切除的一个更罕见的原因是未来肝脏残留肥大不充分，这种情况发生在10%到20%的患者。

在本研究中，9名患者(60%)因此原因没有被切除，相比之下，有9名患者(9%)因为没有接受经动脉LRT而被排除在研究之外。

这表明，最适合接受经动脉LRT的患者对应于一组不适合接受LRT的患者。因肝脏生长不足而切除，其肿瘤仍局限于肝脏。这种相对罕见的临床状态解释了本研究规模较小的原因。

门静脉血栓形成或肝细胞癌等肿瘤侵袭通常被认为是肝动脉LRT的禁忌症。

的确，理论上，如果与动脉血流减少相关，门脉灌注缺陷会增加实质缺血、坏死和胆道并发症的风险。

然而，最近的一项研究报告了接受化疗栓塞术的门静脉肿瘤侵犯患者的并发症数量是可以接受的。同样，门脉栓塞史通常被认为是经动脉LRT的禁忌症。

这项研究的结果表明情况并非如此：大多数患者没有报告任何AE，在报告的七名患者中，只有两人被评为五分之四(危及生命)，没有与治疗相关的死亡。

这与Kang等人的结果是一致的。生物异常显示肝窘迫(血清转氨酶活性升高)是中度和短暂的。

此外，尽管不良事件经常在几个疗程后发生，但累积风险很低。一个可能的解释是， 经动脉LRT是在PVE后几周进行的，因此肝脏有足够的时间来部分补偿门静脉血流的下降 。

另一方面，一些患者接受了放射栓塞术，这不是一种缺血治疗。

总体而言，这项研究的结果表明，在没有肝外疾病的选择性患者中，经动脉LRT在PVE后一定时间内可以安全地进行，效果良好。治疗后大部分患者肝内肿瘤得到局部控制。

此外， 当用mRECIST标准分析肝细胞癌患者亚组时，客观有效率为72%，与既往无PVE患者的结果相当 。

中位OS为42个月，中位PFS为33个月，与无PVE病史的患者观察到的发生率相当 。OS高于Kang等人的报告，可能是由于患者选择的不同，反映了不同的当地实践。

在Kang等人的系列研究中，患者只接受了肝癌并接受了TACE治疗，而我们也包括了接受放射栓塞术的患者，这使得这两项研究很难进行比较。

除了其回溯性设计，这项研究还存在一定的局限性，最重要的是，患者数量较少，以及包括患者在内的队列的异质性，需要进行更大规模的多中心队列研究来证实这些初步结果。

综上所述，本研究结果提示，肝动脉LRT可作为PVE术后肝脏手术禁忌症患者的一种治疗选择，以获得可接受的肿瘤反应，且不良反应有限 。